Как президент Американского общества гематологии и известный специалист по хроническому лимфоцитарному лейкозу, д-р Канти Рай приносит нам последние новости о CLL на встрече ASH 2005 года в Атланте. Он сообщает о прогрессе как на диагностических, так и лечебно-профилактических фронтах, а также предлагает анализ и практические рекомендации для людей, живущих с ХЛЛ.
Эта программа создается HealthTalk и поддерживается через неограниченный образовательный грант Berlex.
Диктор:
Добро пожаловать в эту программу HealthTalk. Последние новости о CLL: обновления от ASH 2005. Поддержка этой программы предоставляется через неограниченный образовательный грант Berlex. Мы благодарим их за их приверженность обучению пациентов. Наш гость, доктор Канти Рай, сообщает, что он получил исследовательскую поддержку и был докладчиком для спонсора программы. Прежде чем мы начнем, мы напоминаем вам, что мнения, высказанные в этой программе, являются исключительно взглядами наших гостей. Они не обязательно являются взглядами HealthTalk, нашего спонсора или любой другой организации. Как всегда, проконсультируйтесь с вашим врачом, чтобы наиболее подходящий для вас медицинский совет.
Andrew Schorr:
Приветствуем вас. Являясь активным девяти с половиной годами жизни CLL, я рад быть здесь всего через несколько дней после встречи 2005 года Американского общества гематологии или ASH, когда мы обсудим последние новости о хроническом лимфоцитарном лейкозе. И я очень рад, что президент ASH 2006 года доктор Канти Рай, один из самых уважаемых экспертов CLL в мире, присоединяется к нам, чтобы интерпретировать исследование, которое было выпущено на этой встрече в Атланте.
Добро пожаловать к HealthTalk, доктору Раю. Для меня большая честь снова иметь вас с нами. Мы занимаемся этими программами уже много лет. Ты все еще здесь, и я все еще здесь, так что это хорошо.
Доктор. Канти Рай:
Это замечательно. Я рад обоим нам.
Andrew:
В дополнение к тому, что он является президентом ASH, д-р Рай является начальником отдела гематологии и онкологии в еврейском медицинском центре Лонг-Айленда в Нью-Гайд-парке, Нью-Йорк. Он также является профессором медицины в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Бронксе, Нью-Йорк.
Если вы долгое время не жили с CLL или просто стучали в Интернет и читали на нем, могут быть термины мы обсудим, что вам немного сложно или неизвестно, поэтому, пожалуйста, посмотрите наш глоссарий и некоторые из наших предыдущих программ CLL.
Теперь, доктор Рай, давайте начнем с заголовков из ASH. На ваш взгляд, который длится долгое время, связанный с CLL, каковы, по вашему мнению, большие истории в Атланте? Каковы заголовки CLL?
Др. Rai:
Эта встреча в 47-й ежегодной встрече ASH в Атланте была подтверждением прогресса, который мы наблюдали в последние годы в продвижении и тестировании лечения или прогностических критериях. Это те области, где все эксперты, представившие свои данные, как представляется, подтверждают, что мы действительно находимся на очень прочной основе сегодня в отношении лучших методов прогнозирования исхода пациентов с ХЛЛ с момента первоначального обнаружения болезни и в выбор наиболее эффективного лечения.
Я думаю, что нет резких заголовков, но это обнадеживающая и укрепительная встреча, из которой мы только что вышли.
Andrew:
Dr. Рай, просто чтобы подтвердить наше понимание того мышления, которое развивалось в течение последних нескольких лет, существуют разные типы и подтипы CLL, и на основе улучшенных диагностических тестов вы принимаете решение, следует ли вам лечить кого-то раньше или позже мало случаев, и с чем вы их относитесь. Это позволяет вам делать более целенаправленную и персонализированную терапию. Это правильно?
Др. Рай:
Это абсолютно правильно. На этом собрании было несколько сообщений об этом, и одна из важных вещей, которые я хочу передать вашей аудитории, заключается в том, что то, что в этой Атлантской встрече ASH было выделено, было хромосомными аномалиями определенного характера; статус ZAP-70, является ли он положительным или не положительным в лейкемических клетках пациента CLL; экспрессия CD38 в лимфоцитах пациентов с ХЛЛ или неэкспрессия [CD38; и, наконец, состояние мутации генов тяжелой цепи иммуноглобулина у пациента с ХЛЛ - независимо от того, были ли они мутированы или не были мутированы.
Это были результаты, которые некоторые исследователи из Германии, Великобритании, США, Франции и Испании имели некоторый вклад.
Теперь, немцы продемонстрировали до этого, что хромосомная аномалия, называемая делецией на 17p, связана с особенно плохим прогноз. Это снова встретилось, и было представлено больше данных, которые подтвердили эти результаты.
Эти тесты не являются обычным хромосомным тестированием, в котором культивируют лимфоциты или лейкозные клетки и инкубируют в течение двух-трех дней с митогеном [вещество, которое вызывает митоз или деление клеток]. Это была методика FISH, которая представляет собой гибридизацию флуоресценции in situ, которая не требует, чтобы клетка проходила разделение. Это делает исследование хромосом намного более надежным, потому что каждую клетку можно тестировать до тех пор, пока у нас есть точный ДНК-зонд для этой конкретной хромосомы.
Но то, что показала эта встреча, было то, что тестирование с ZAP-70, тестирование с CD38, тестирование со статусом мутации - все это хорошо, но они не рекомендуются для обычной клинической практики. Это важно, потому что любой пациент с ХЛЛ сегодня чувствует, что эти тесты должны быть выполнены, и мой врач должен взять на себя инициативу и руководство от этих результатов - будь то мой прогноз, плохой или безразличный - и принимать соответствующие решения в отношении лечения.
К сожалению, мне нужно немного охладить наш энтузиазм. Насколько важны и достоверны эти данные, и я не сомневаюсь в этом - это ретроспективные исследования по большому количеству образцов, сидящих в морозильниках лабораторий исследователей. То, что мы пытаемся сделать сейчас, - проверить пациента, который жив и здоров, и теперь диагностирован; взять образец этого человека и посмотреть, каковы результаты; наблюдайте за этим человеком в течение нескольких лет в том, что мы называем предполагаемым образом; и продемонстрировать, являются ли эти результаты столь же позитивными и надежными, как в ретроспективном исследовании.
Вторая вещь, которую я хочу отметить на встрече в Атланте, заключается в том, что определение того, когда вы называете человека CD38-позитивным или ZAP -70-позитив все еще не совсем четко определен. Некоторые люди говорят, что если 30 процентов клеток положительны с CD38, то он CD38-положительный. Другие люди говорят, что в их лаборатории это 20 процентов, что является отсечкой. Аналогично, ZAP-70: некоторые люди говорят, что 30% и более положительны, а менее 30 отрицательных. Другие говорят, что уровень должен быть снижен.
Это то, что требует, чтобы все эти эксперты, которые внесли свой вклад в литературу, использовали один и тот же образец крови пациента и смотрели на их результаты, а затем собрали их и увидели уровень конкорданса, уровень несогласия. И тогда группа экспертов рекомендует, чтобы мы, используя такой-то реагент, предположили, что 20 процентов или менее положительных значений ZAP-70 отрицательны, 20 процентов и более являются положительными или 30 процентов в этом отношении. Но это не было сделано.
Поэтому я не хочу, чтобы пациенты с ХЛЛ начали проникать в глубокую депрессию, если коммерческая лаборатория дает отчет врачу, а врач делится ею со своим пациентом и ZAP-70 оказывается положительным. Люди боятся этого: «Дай, значит, скоро умру». Это не так. Не принимайте это так, как написано на камне.
Вторым следствием этого является то, что есть примеры - мало, к счастью, но есть больше, чем мы хотели бы видеть, - в которых есть одно испытание, показывающее хороший прогноз, ZAP-негатив, еще один тест, показывающий плохой прогноз, без мутации. Итак, неумелый пациент с отрицательным ЗАП, во что я верю? Если я заболею, я буду жить, потому что я ZAP-70 отрицательный, или я умру, потому что я не мутировал? Эти вещи еще предстоит разработать - никто не знает.
Andrew:
Это безумие для пациента и, вероятно, разочарование для местного врача. Вы заходите и говорите: «Дайте мне этот тест, дайте мне этот тест. Ладно, какой результат, что мы делаем?»
Доктор. Rai:
Это именно то, что происходит сегодня по всей стране. И я чувствую себя ужасно, что пациенты подвергаются этому. Иногда пациент тоже виноват, что он или она толкает врача, чтобы дать интерпретацию. И я думаю, что наши пациенты в основном очень образованные, информированные и критические, но это их собственная жизнь. Вы знаете, что вы сами являетесь пациентом CLL в течение девяти с половиной лет, поэтому вы прошли через это. У меня нет, поэтому я не хочу никого читать. Но если вы будете предупреждать своих друзей и коллег, это будет иметь гораздо больший вес. Я не говорю, не верю, но принимай это с солью. Это не указ. Это только наблюдение. Если все хорошо и хорошо, я рад. Но если они указывают плохо, это не значит, что вы должны покрыть свое тело белым листом и ожидать смерти. Я хочу, чтобы у людей была надежда.
Эндрю:
[Это] хорошо сказано, доктор Рай.
Эндрю:
Давайте перейдем к лечению. Конечно, у вас были дискуссии об этом, и есть много оптимизма в отношении новых лекарств и комбинирования наркотиков по-новому для CLL, основанных на данных и исследованиях, выпущенных в ASH. Расскажите нам о текущем мышлении, связанном с лечением, комбинациями, более новыми подходами, включая моноклональные антитела, или даже с использованием моноклональных антител.
Dr. Rai:
Было много интересных многообещающих результатов, и я просто поделись с ними несколькими парами. Из Roswell Park [Cancer Institute в Буффало, Нью-Йорк] наши коллеги сообщили данные о комбинации с Revlimid [lenalidomide]. Revlimid - это ImiD (иммуномодулирующий агент) или аналог талидомида, о котором многие слышали, потому что он успешно использовался при миелодиспластическом синдроме с множественной миеломой с успехом, и вполне естественно, что он также тестируется в CLL.
Ашер Чанан-Хан из Roswell Park работает с Revlimid, и его план состоит в том, чтобы в конечном итоге использовать комбинацию Revlimid и rituximab [Rituxan]. Я думаю, что это очень интересное и многообещающее направление. Ранние результаты многообещающие, но я думаю, что с этим испытанием результаты еще рано. В то же время, это является причиной для волнения, которое этот агент встретит в будущем с некоторой дополнительной долей для пациентов с ХЛЛ.
Andrew:
Были данные о препарате, называемом талабостат ( PT-100) в сочетании с тем, что стало одним из standbys в лечении CLL, Rituxan, и с использованием этого для людей с более продвинутым CLL. [У вас есть] какие-либо комментарии по этому поводу?
Др. Rai:
Да, это было многообещающее, захватывающее исследование. Ритуксан [ритуксимаб], моноклональное антитело против CD20, которое было одобрено FDA для лечения неходжкинской лимфомы, фолликулярной лимфомы, низкосортной лимфомы, не показало в качестве одного агента очень возбуждающую активность в CLL [и не является FDA одобрен для CLL].
Но тот же препарат, ритуксимаб, при использовании в комбинации с моноклональным антителом талабостат [исследовательский агент, еще не одобренный для маркетинга в США], как было установлено, обладает гораздо большей активностью, чем ритуксимаб одного или талабостата. Эта комбинация оказалась особенно привлекательной, и исследователи почувствовали, что в следующем году мы увидим больше результатов.
Andrew:
Dr. Rai, одно моноклональное антитело, которое было одобрено для людей [с CLL], у которых не было флударабина, является Campath или alemtuzumab. Были данные из Англии о том, что используется как подкожная инъекция. Не могли бы вы прокомментировать это?
Dr. Rai:
Этот опыт подкожного использования Campath - очень приветствуемое развитие. Я по-прежнему с энтузиазмом отношусь к потенциальному эффекту или активности Campath, чтобы эффективно убивать клетки CLL. Но когда он вводится первоначально предложенным способом, внутривенно, при первых инъекциях некоторые пациенты имеют реакции, связанные с инфузией, что может быть довольно плохим.
Многие люди уже испытали это с ритуксимабом, что в первый раз или первый и второй раз, когда ритуксимаб попадает в организм, у нас дрожат озноб, иногда лихорадка, небольшие высыпания или падение кровяного давления. Все эти вещи наблюдаются в гораздо более усиленной форме, когда Campath впервые вводится в вены, и это дало Campath репутацию, что это не очень удобный для пользователя препарат.
Теперь, как только люди начали использовать один и тот же Campath подкожно, как диабетики дают инсулин для себя, вся панорама изменилась. За исключением локальной реакции под кожей, где была введена инъекция, которая становится покрасневшей, слегка опухшей и болезненной, нет других реакций, к которым мы привыкли, тряски, снижения артериального давления, озноба и лихорадки с Campath, когда вводили внутривенно .
Не только это, британцы показали в этом конкретном исследовании, и мы также показали в ходе исследования, которое мы провели в Cancer and Leukemia Group B, CALGB, что Campath подкожно можно безопасно назначать пациентам CLL, что после первого неделю или две дают инъекции подкожно, те реакции, при которых вводятся инъекции, происходят не так плохо в последующие недели продолжения Campath. И эффективность Campath, показало британское исследование, была одинаковой с точки зрения контроля CLL, как это было видно по внутривенному пути.
Таким образом, это британское испытание является очень убедительным доказательством того, что компания, которая производит и производит Campath, должна вернуться к FDA с этими данными и получить разрешение на подкожный маршрут как разрешенный и эффективный метод администрирования.
Andrew:
Мы говорили о объединении Rituxan, моноклонального антитела, с другими лекарствами, чтобы повысить его эффективность при попадании на CD20 на клетках CLL и иметь лучшую скорость убийства, чтобы выбить болезнь обратно в ремиссию. Имеются данные о так называемом CFAR, сочетающем Campath и Rituxan с химиотерапевтическими препаратами циклофосфамид, или цитоксан, и флударабин, или Fludara. Какое последнее размышление о подходе CFAR?
Др. Rai:
CFAR - замечательная новая разработка, предложенная нашими коллегами в Рак-центре им. М. Д. Андерсона в Хьюстоне, штат Техас. CFAR особенно хорош, когда CLL становится намного более агрессивным. Они использовали его в некоторых случаях с синдромом Рихтера [быстро развивающейся формой CLL], и они использовали его в рефрактерном CLL.
Я понимаю, что это очень инновационная, интеллектуальная комбинация различных лекарств. Каждый из них имеет активность против CLL, и каждый из них может быть использован у пациента с CLL уже, и пациент может перестать реагировать на этот конкретный препарат при использовании в качестве одного агента. Коллеги в [M. Д.] Андерсон показал, что при объединении в этой конкретной форме он становится эффективным независимо от того, что индивидуально каждый из этих препаратов неэффективен. Объединив его таким образом, мы можем преодолеть сопротивление клеток, которые будут убиты каждым из них, поэтому я думаю, что это было очень хорошее развитие.
Andrew:
Dr. Рай, в разработке называется препарат HuMax, который я понимаю цели CD20. Это на ранних стадиях испытаний. Есть ли у вас какое-либо чувство этого исследования и является ли это препарат, который мы, как долгосрочные пациенты с ХЛЛ, должны оставаться в нашем списке наблюдения?
Доктор. Рай:
Я полностью согласен с вами в том, что этот препарат - и в этом отношении - многие другие наркотики, нацеленные на молекулу CD20, - должны быть нашим списком наблюдений пациентов с ХЛЛ. HuMax - гуманизированная версия анти-CD20, а ритуксимаб - химерная (гибридная) форма грызунов и человека. Campath - это гуманизированная форма анти-CD20, анти-CD52.
HuMax является анти-CD20, но полностью очеловечен. Теория заключается в том, что ее эффективность должна быть минимально такой же, как у Ритуксана, и, надеюсь, лучше, потому что ее следует лучше переносить, а ее иммунизирующее свойство против CD20 будет уменьшено.
Поэтому мы все должны следить за будущее развитие не только HuMax, но и многих других анти-CD20 моноклональных элементов, которые в настоящее время находятся в стадии разработки исследователей и промышленности.
Andrew:
Где вы теперь видите роль трансплантации для пациентов с ХЛЛ?
Dr. Раи:
Переходя к пересадке, мое наблюдение из разных разговоров, которые я слышал, было очень полезным для меня лично. Номер один заключается в том, что трансплантация играет определенную роль. Номер два - должен быть правильный выбор пациента для трансплантации. Третье - это то, что режим снижения интенсивности, который обычно известен как немиелоаблативный или мини-трансплантат, либо с родственным братом, либо с соответствующим донором или несвязанным донором с совпадением HLA, должен быть приоритетом для тех людей, которые должны рассматриваться для трансплантации.
С автоматическими [логунными] трансплантатами собственные стволовые клетки пациента наиболее успешно использовались при множественной миеломе. Я не думаю, что это привлекательный способ в CLL. Немиелоаблятивные трансплантаты имеют очень низкую заболеваемость. В полном миелоаблативном режиме кондиционирования смертность достигала 40, 50, 60 процентов, что делает его совершенно неприемлемым.
Недавние наблюдения, особенно от Дана-Фарбера, состоят в том, что смертность с трансплантатами с пониженной интенсивностью находится в диапазон от 5 до 10 процентов и токсичность - болезнь трансплантата против хозяина, хроническая и острая - также находятся в приемлемом диапазоне. Но проблема в том, что все публикации, доступные до сих пор в журналах рецензирования, относятся к работе, проделанной 10-15 лет назад, когда трансплантаты были все миелоаблативными с радиацией всего тела, массивной химиотерапией и токсичностью, смертью и т. Д. Эти сообщения были опубликованы в 2004, 2005, и люди рассматривают те, как если бы они имели недавний опыт - совсем нет.
Те опыты, которые относятся к сегодняшним результатам, не были опубликованы, и только когда вы разговариваете с исследователями и узнаете, сколько пациентов они лечили, и результаты вы знаете, что не-миелоаблативная трансплантация находится здесь, чтобы остаться. Мы узнаем об этом больше. И мы должны учитывать это в тех людях, которые несут плохие прогностические признаки, но не подвергались серьезному лечению. Для этих пациентов возрастный предел намного выше 35, 40, который раньше был возрастным пределом для аллотрансплантации. Теперь люди могут попробовать его в возрасте до 55 лет.
Я думаю, что концепция трансплантации стволовых клеток проходит капитальный ремонт. Теперь есть твердое понимание того, что если мы идем по маршруту трансплантации, подумайте об этом раньше, чем позже. Не позволяйте пациенту подвергаться тяжелой обработке, потому что протоплазма пациента становится плохим и не реагирует, независимо от того, что вы бросаете этому человеку. Это очень интересная область, и вы и я увидим больше об этом в будущем.
Andrew:
Dr. Рай, есть эта идея ингибитора белка апоптоза, или IAP, подходы, уточнения, которые сделают лечение более переносимым и более конкретным. [Есть ли] что-нибудь сообщить о том, что вас об этом приветствуют?
Доктор. Rai:
Я не могу добавить ничего, кроме того, что вы только что заявили так красноречиво.
Andrew:
Хорошо, мы подождем и посмотрим.
Одна из вещей, о которых вы все говорили, - это цель лечения. Один из предложенных терминов - это идея минимального остаточного заболевания. Я прошел через FCR (Fludara, Cytoxan и Rituxan), комбинированную терапию, и он сбил ее [мой CLL] на очень низкий уровень, и это постоянно измеряется. Какова должна быть цель лечения? Если у вас есть первый сеанс терапии, а затем вернуться с чем-то еще? Что вы думаете об этом сейчас?
Доктор. Rai:
Это очень хороший вопрос. Я считаю, что правильный ответ на ваш вопрос заключается в том, что минимальное измерение остаточных заболеваний должно проводиться, но на исследовательской арене. Я не думаю, что было бы справедливо рекомендовать, что в качестве терапевтического конечного пункта для всех клинических опытов, чтобы такой врач, как я, заявлял, что моя цель заключается в том, что у меня будет доступ к молекулярному минимальному остаточному статусу болезни у моих пациентов.
Существуют теоретические доказательства того, что это должно быть нашей целью, но мы никогда не смогли это доказать, что достижение, которое, как доказано, коррелирует с лекарством или более продолжительным сроком службы. У нас просто нет доказательств. Это то, что исследователи должны держать в своем портфолио для изучения в ближайшие четыре-пять лет.
Andrew:
Итак, как правило, мышление было, и вы были частью автора этого для так много лет, что вы смотрите и ждете во многих случаях с помощью CLL. Есть ли у вас какие-либо изменения в этом представлении?
Dr. Рай:
Я думаю, что доля пациентов, которые заслуживают внимания и ожидания, сокращается. Но он не исчез, потому что есть еще те пациенты, у которых был диагностирован ХЛЛ, но имеют очень низкую стадию заболевания, этап 0 или I, или имеют все хорошие прогностические маркеры - мутированные, ZAP-70-отрицательные, CD38-негативные, 13q, FISH, цитогенетика - было бы безумным бросить любую химиотерапию у этих людей.
В то время как те люди, которые ранее были на наблюдении и ожидании, такие как люди с клинической стадией I, у которых были плохие прогностические признаки, людям нужно дать какое-то лечение, но мы не знаем, какое лечение лучше. Этим людям я рекомендую пройти клиническое исследование, в котором они будут рандомизированы либо через FR, флударабин-ритуксан, либо FCR, флударабин-циклофосфамид-Ритуксан, по сравнению с ожиданием и наблюдением. И такие вещи происходят все больше и больше сегодня. Я думаю, что ждать и смотреть по-прежнему уместно, но для меньшего количества людей.
Andrew:
Как мы смотрим в будущее, вы были на этом много лет, вы президент ASH, вы в контакт со многими исследователями по всему миру. Каково будущее направление для CLL? Каковы вещи, на которые мы, как пациенты, должны следить?
Д-р Рай:
Я все больше и больше взволнован и оптимистичен в поиске долговременного эффективного лечения ХЛЛ. Я не суеверен, но я не люблю использовать слово «лечение», потому что я чувствую, что если бы мои пациенты, чья продолжительность жизни составляла от пяти до шести лет, если этот человек жив сегодня через 15 лет, я счастлив и Я надеюсь, что этот человек будет счастлив.
Эти достижения, вероятно, произойдут в нашей жизни, потому что мы лучше понимаем молекулярную биологию болезни, потому что у нас есть способность создавать индивидуально подобранную структуру новых соединений против указанных целей. И каждая такая дискуссия всегда вызывает имя Gleevec [иматиниб]. Точно так же, как приземление на Луне стало первой парадигмой, для которой все, что мы считаем невозможным, возможно, так же Глеевец дал нам надежду на то, что мы сможем создать глеев для каждой болезни. [Примечание редактора: Gleevec - это моноклональное антитело, которое было одобрено для лечения хронического миелогенного лейкоза и изучается в широком спектре других видов рака]. Это то, что я думаю, произойдет. Мы сможем определить конкретные цели в CLL, а затем мы сможем создать структуру, которая идентифицирует и тем самым убивает только эту ячейку. Это произойдет, Эндрю.
Эндрю:
[Это] очень обнадеживающий слух, что от вас, доктор Рай. Я всегда воспринимаю это как барометр, если вас поощряют, я воодушевлен. Я хочу поблагодарить вас за то, что вы с нами, сэр. Наш гость был экспертом CLL доктором Канти Рай, который является президентом Американского общества гематологии 2006 года. Он является начальником отдела гематологии и онкологии в еврейском медицинском центре Лонг-Айленда в Нью-Гайд-парке в Нью-Йорке.
Я Эндрю Шорр. От всех нас в HealthTalk мы желаем вам и вашей семье здоровья.
