ПЯТНИЦА, 1 марта 2013 г. (MedPage Today) - Зои Пенни 42 месяца. Она может не дойти до 13 лет. У нее есть синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда, короткая прогерия. Он быстро стареет. Дети младше 10 лет могут иметь артерии 60-летнего возраста.
Дети с прогерией кажутся здоровыми при рождении, а их познавательное развитие нормальное, но в первые 2 года жизни проявляются физические проявления болезни - плохой рост (взрослые особи достигают всего 26-33 фунта), затвердевание кожи, судорожные контрактуры, потеря жира в организме, аномалии зубов, алопеция, скелетная дисплазия и атеросклероз. Почти все пострадавшие дети в конечном итоге умирают от ИМ или инсульта.
Нет известных методов лечения. Но недавно сообщалось о результатах исследования на стадии II, которое показало, что можно было бы облегчить некоторые из последствий этого редкого заболевания, что приводит к смерти в среднем возрасте 13 лет. Но конечное клиническое воздействие препарата все еще остается неясным.
В исследовании участвовал lonafarnib, исследовательский ингибитор фарнезилтрансферазы (FTI), который нацеливается на путь, ведущий к накоплению мутантного белка, называемого прогерином, в клетках пациентов с прогерией. Два года лечения привели к благоприятным изменениям в весе, структуре кости, слухе и артериальной жесткости. Все 25 детей, которые завершили исследование, улучшились, по крайней мере, в одной из этих областей.
Однако некоторые меры не улучшились, и еще предстоит выяснить, приведут ли изменения к продолжительному выживанию, которые не могут быть оценены в таких короткий срок, согласно Лесли Гордон, MD, MPH, Бостонской детской больницы и Гарвардской медицинской школы, ведущий автор отчета, опубликованного в Трудах Национальной академии наук в сентябре .
«Таким образом, у нас, конечно, еще наша работа вырезана для нас», - сказала она в интервью MedPage Today .
Но, добавила она, «удивительно то, что мы находим то, что делает разница. Мы никогда не знали, что мы можем это сделать, но это лечение, это не лекарство, и нам нужно продолжать поиски лечения, пока мы не найдем лекарство ».
Что такое Progeria?
Progeria, который встречается у одного из каждых 4-8 миллионов родов, характеризуется быстрым старением среди затронутых детей. Болезнь напоминает нормальное старение в некоторых, но не во всех отношениях, сказал Гордон, который также занимает должности в Университете Брауна и Детской больнице Хасбро в Провиденсе, RI
По состоянию на ноябрь прошлого года было известно, что только 90 детей имели согласно исследованию Фонда Progeria Research Foundation (PRF), по оценкам, 200-250 детей во всем мире заболевают в любой момент времени. Гордон основал PRF в 1 году со своим мужем Скоттом Бернсом, MD, MPH, педиатрическим врачом неотложной помощи и преподавателем из Университета Брауна, после того, как их сыну Сэму был поставлен диагноз болезни.
Зои Пенни впервые выявили признаки болезни - - твердость на ее животе - когда ей было всего 5 недель. Педиатр и родители Зои - Лора и Ян Пенни - не очень много думали об этом, но через 3 недели Зои приземлился в отделение неотложной помощи в больнице Нью-Йорк-Пресвитериан, из-за опухания ног. Педиатр подозревал, что почечная недостаточность или печеночная недостаточность.
Первоначальные тесты вернулись отрицательно для острой проблемы, и в течение следующих 2 - 3 месяцев Зои подверглись многочисленным испытаниям со стороны ряда специалистов. Когда Зои было 5 месяцев, Лаура получила звонок от генетика, который фактически поставил диагноз и информацию о средней продолжительности жизни; она была ошеломлена известием.
«Я не знаю. Думаю, я много кричал на [генетика]», сказала она MedPage Today . «Я чувствовал себя плохо, но, очевидно, мы закончили».
Окончательный диагноз Зои был активирован открытием, сделанным примерно десять лет назад. <2003> В 2003 году исследователи из Генетического консорциума PRF, включая Гордона и старшего автора Фрэнсиса Коллинза , MD, PhD, теперь директор NIH, сообщил в
Nature , что они определили основную причину прогерии - точечную мутацию de novo в гене lamin A ( LMNA ) , который кодирует два белка, преламин А и ламин С. При нормальных условиях преламин А перерабатывается в зрелый ламин А, ядерный структурный белок. Однако у пациентов с прогемией липидная группа фарнезила, обычно расщепляемая во время этого процесса, не удаляется, в результате чего прогерин, мутантная фарнезилированная форма преламина А, которая вызывает многие физические признаки болезни.
В настоящее время нет одобренных лечение прогерии, но пациенты, включая Зои, который весит всего 16 фунтов, получают ежедневные выстрелы гормона роста человека. По словам Лауры Пенни, у Зои также есть физическая терапия два раза в неделю, чтобы помочь с плотностью ее кожи и суставов, чья семья запустила команду Zoey, сборную по сбору средств в Нью-Джерси PRF, вскоре после изучения диагноза. Дед Джои, Джон Мароцци, сидит в совете директоров фонда.
Открытие мутации, которая вызывает болезнь, позволила продолжить исследования потенциальных методов лечения. Исследование лонафарниба является одним из таких направлений исследований.
Подход FTI
FTI, такие как lonafarnib, были разработаны для лечения рака, вызванного мутациями в Ras, одном из сотен белков, которые имеют группу farnesyl липидов. Исследователи Progeia полагали, что препараты могут помочь детям с этим заболеванием, если они могут снизить уровень прогерина.
Доклинические испытания в культурах клеток и моделях мыши подтвердили эту концепцию, поскольку лечение FTI улучшило сердечно-сосудистые дефекты, минерализацию кости и массу, и даже более продолжительная выживаемость у животных.
Эти многообещающие результаты заложили основу для исследования, проведенного ПРФ, проведенного Гордоном и его коллегами в Бостонской детской больнице. В исследовании участвовали 26 детей с классической формой прогерии. Один ребенок умер от 5 месяцев в суде от инсульта; окончательные результаты были доступны для 25 детей, что составляет три четверти известных случаев (и 13% от общего количества случаев по всему миру) в начале исследования.
Все дети получали lonafarnib устно два раза в день по меньшей мере 2 года. Не было контрольной группы, и результаты лечения каждого ребенка сравнивались с их досудебными мерами.
Основным результатом было изменение скорости увеличения веса. У девяти детей было более 50% ежегодного прироста массы тела, что объяснялось увеличением массы мышц и костей. Еще шесть имели по меньшей мере 50% -ное снижение нормы прироста массы, а 10 оставались стабильными. Тем не менее, у всех пациентов сохранялась более низкая норма увеличения массы тела.
Улучшились также некоторые вторичные исходы - в том числе сенсорный слух, скелетная ригидность, эхо-плотность сонной артерии и артериальная жесткость.
Гордон отметил, что средняя частота пульсовой волны (мера артериальной жесткости) у детей была сопоставима с таковой у лиц в возрасте 60 лет. К концу исследования медиана была ближе к тому, что наблюдалось у людей в возрасте 40 лет.
Но несколько важных переменных - результаты электрокардиографии и сонной артерии, суставные контрактуры, аномалии зубов, низкий уровень жировой ткани, скорость резистентность к инсулину и рост волос - не изменилось.
Гордон признал, что для продолжения лечения потребуется долгосрочное наблюдение, чтобы определить, влияет ли лечение lonafarnib на выживание.
По крайней мере, одна группа исследователей, не считает, что подход FTI, вероятно, принесет большую клиническую пользу пациентам-прогериям.
«Наш общий подход заключается в том, что мы просто не уверены, что эти препараты станут большим шагом вперед» Стивен Янг, доктор медицинских наук, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, который участвовал в некоторой доклинической работе с FTI и соавтором статьи по теме в
Наука о трансляционной медицине . Одна из проблем с использованием ИФТ заключается в том, что они воздействуют на сотни различных белков в организме, у которых есть фанезил-липидная группа, добавленная фарнезилтрансферазой, а не только преламин А, сказал Янг
MedPage Today . Неясно, какие последствия могут иметь недостатки специфики. Кроме того, FTI не очень эффективны для ингибирования прикрепления farnesyl group, сказал он, добавив, что хотя статистически значимые эффекты наблюдаются в исследованиях мыши, животные прожил всего пару месяцев дольше и все еще умер от болезни.
«Это не очень радует, - сказал Янг. «Препараты работали, но они не очень хорошо работали».
Он и его коллеги отметили в своей работе, что из-за отсутствия двойного слепого дизайна или контрольной группы, исследование группы Гордона не могло ясно продемонстрировали, что у lonafarnib была значительная выгода.
«Очевидно, должны быть новые подходы, - сказал Янг.
Другие возможности лечения
При поддержке PRF Гордон и ее коллеги проводят еще одно судебное разбирательство - это у 45 детей, которые тестируют комбинацию лонафарниба, правастатина и золедроновой кислоты (Zometa, Reclast). Эти два добавленных препарата также мешают пути, который приводит к созданию прогерина.
Никаких дополнительных исследований, финансируемых PRF, в настоящее время не планируется, но группа французских исследователей оценивает комбинацию правастатина и золедроновой кислоты, но не FTI - в небольшом испытании.
Между тем, Лаура Пенни ждала возможности получить Зои в клиническое испытание. Гордон сказал, что PRF изучает различные возможности привлечения большего количества детей в программу клинических испытаний, в том числе потенциально открывая больше слотов в продолжающемся 45-термерном исследовании, которое закрыло регистрацию.
Существуют и другие возможности лечения, все еще находящиеся на доклинической стадии.
Исследование in vitro, опубликованное в
Science Translational Medicine в июне 2011 года, показало, что рапамицин - также называемый сиролимус (Rapamune) - способен снижать уровень прогерина. Гордон сказал, что PRF рассматривает вопрос о том, следует ли продвигаться вперед при тестировании этой возможности. Кроме того, исследование мыши, опубликованное в
Cell Metabolism в декабре, показало, что ресвератрол - исследуемое соединение красного вина для хозяина из условий - может быть полезно. Генная терапия остается возможной, но, вероятно, не в ближайшем будущем, сказал Гордон.
«Все это нужно изучить доклинически и действительно довести до такой степени, что мы можем спросите, могут ли дети выиграть », - сказала она.
Что касается Юнга, наиболее перспективным подходом является перенос производства преламина А на другой белок, кодируемый геном ламина А. Это возможность, которая исследуется различными группами, была впервые предложена одним из его коллег из UCLA, Лорен Фонг, PhD.
«Идея заключается в разработке стратегий ограничения производства этого токсичного белка, а не стратегий изменения липидная модификация белка », - сказал Янг .
«Существует генетическое доказательство того, что если вы просто уменьшите количество этих белков всего на 50%, вы почти полностью устраните болезнь у мышей», - сказал он. «И это оптимистичная нота».
Вероятность лечения
Янг также сказал, что он считает, что прогерия может быть излечена с помощью подходов, отличных от использования ИФТ.
Он не размышлял о том, насколько близко может быть лекарство но сказал: «Я могу представить, что могут быть испытания новых подходов в течение 2-3 лет».
Гордон также сказал, что она считает, что можно вылечить прогерию, цель, которая может быть достигнута в конечном итоге, если усилия есть.
«Мы знаем, какова наша цель. Мы знаем, к чему мы должны стремиться, и мы никогда не знали об этом, прежде чем мы обнаружили мутацию гена. И мы знаем, что часть ущерба на самом деле обратима и что болезнь может быть отброшена », - сказал Гордон, чей сын Сэм теперь 16.
« Я очень оптимистичен, что, если мы просто продолжаем работать невероятно тяжело и найдем лучших умов в мире, чтобы подумать о прогерии и получить помощь от фармацевтические компании и все люди, которые хотят помочь этим детям, мы действительно смогли бы вылечиться », - сказала она.
Команда Zoey, организация по сбору средств, управляемая семьей Лауры Пенни, способствовала этой причине в последние несколько лет, привлекая более 1 миллиона долларов США для ПРФ через гольф-туры, прогулки / трассы, спин-т-тоны и другие события.
И хотя Зоя ждет вступления в следующий клинический процесс и возможность лечения, она продолжает жить, как и любой другой дошкольник.
«Она очень умная и счастливая, игривая и разговорчивая, и она борется со мной и обо всем это нормально », - сказала Пенни, желая убедиться, что мы понимаем, что дети с прогерией« счастливые и нормальные дети ».
Источник: Progeria: Надежда для детей, чьи тела слишком быстро?
